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必发7790科普|提问:谷胱甘肽还能帮助治疗肝豆状核变性?

发布时间:2023年03月29日 【字号:

▼内容转载自《必发7790汇》微信公众号推文

 

 

肝豆状核变性又称威尔逊病(Wilson's disease)属于常染色体隐性遗传疾病,是罕见病中的“常见病”。该疾病是由铜转运ATP酶(ATP7B)功能缺陷导致的,会造成胆道排铜障碍,最终大量铜蓄积于肝、脑、肾和角膜等组织脏器。因此患者会出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring,K-F环)等表现。


流行病学

全球ATP7B突变基因携带者为1/90,Wilson病患病率约0.25/10000-4/10000,由于临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊,因此该患病率可能较真实情况偏低。

 

肝豆状核变性可发病于任何年龄段,最常发生在5岁至35岁之间,小于10岁的患者多以肝脏症状首发。研究显示,表现为神经精神系统症状的患者中,男性多见;表现为肝脏症状的患者中,女性多见。

 

发病机制

食物中的铜通过门静脉运输,最终进入到维持全身铜平衡的器官-肝脏中,由于铜转运ATP酶功能障碍导致胆道铜排泄障碍,肝脏中的铜逐渐积聚。当肝脏储存铜的能力耗尽时,过量的非铜蓝蛋白铜进入系统循环,沉积在各种器官中,产生肝外铜毒性。

 

铜(Cu)毒性对各器官的影响

来源:Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease

 

临床表现及诊断

以肝脏受累为主要表现的Wilson病患者发病相对较早(>2岁就可能发病),神经系统病变常较肝病晚10年出现(通常>15岁)。很大一部分无症状患者是由于转氨酶水平升高而意外确诊的,或者是在家庭筛查过程中确诊的。

 

肝脏受累主要表现为血清转氨酶水平升高以及相关症状,如肝肿大、门脉高压、食管静脉曲张等;神经系统症状可以出现如震颤、肌张力障碍、舞蹈障碍、流口水、吞咽困难或构音障碍的症状;除此以外患者还可能出现K-F环、葵花样白内障、溶血性贫血等症状。

Wilson病患者一般通过铜代谢相关生化检查、裂隙灯检查角膜K-F环、血尿常规、肝功检测、基因筛查及影像学进行检测诊断。

 

药物治疗

针对Wilson病治疗的核心是促进铜的排出和减少铜的吸收,促进铜排出的药物主要有D-青霉胺、二巯丙磺酸钠和二巯丁二酸;减少铜吸收的药物包括锌剂和四硫代钼酸铵;对于肝损伤的患者,还需护肝治疗。

 

D-青霉胺可通过巯基螯合铜,促进铜从尿排泄,也可诱导肝细胞金属硫蛋白的产生,与铜结合后可减轻铜的肝毒性,是目前治疗Wilson病最常用的药物。但D-青霉胺不良反应较多,常会出现过敏反应及肾脏损伤,目前在欧美国家已使用曲恩汀替代,但曲恩汀在我国尚未上市。

 

锌剂可诱导肠黏膜细胞产生金属硫蛋白,金属硫蛋白对铜的亲合力强,易于与肠黏膜细胞内的铜结合,同时可以逆转Wilson病患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。

 

根据2022年9月美国肝病学会发表的最新版Wilson病诊断和治疗指导意见:所有新确诊Wilson病的患者均应该启动终生药物治疗;症状性Wilson病患者的初始治疗应该包括一种螯合剂;无症状患者的治疗可以用螯合剂或锌剂。

 

谷胱甘肽对治疗肝豆状核变性的帮助

国外有研究发现,铜与谷胱甘肽在镁盐及ATP的催化下可在体外合成铜蓝蛋白,这为谷胱甘肽治疗肝豆状核变性提供了理论基础。

 

谷胱甘肽主要由人体肝脏合成,是细胞内最重要的非蛋白巯基化合物,含巯基极为丰富,具有抑制细胞凋亡,活性氧化还原系统,调节机体免疫功能等作用。

 

在肝豆状核变性治疗中谷胱甘肽可以络合细胞中的铜,并将其转移到金属硫蛋白(MT)中储存,同时防止MT中半胱氨酸残基的氧化,使更多MT半胱氨酸残基仅用于金属螯合。除以上作用之外,谷胱甘肽还可以治疗肝豆状核变性引起的肝脏损伤。

 

 

来源:The role of glutathione in copper metabolism and toxicity

 

 

国内以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巯丁二酸作为对照治疗Wilson病,3个药物的有效率相当,而谷胱甘肽的不良反应发生率远少于二巯丁二酸和D-青霉胺。

 

饮食注意及预后

对于Wilson病患者患者日常应该避免摄入含高浓度铜的食物,如:动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等,不用铜制的餐具及用具。如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水,应检查其含铜量,如果水的铜含量高,建议使用净水系统。

 

Wilson病患者需要进行长期规范的限铜抗铜治疗,作为少数可治的神经遗传病之一,经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗,Wilson病患者的寿命可大幅延长;如果不遵医嘱、随意服药或自行中止治疗,很可能会出现疾病进展,并可能在短期内发生终末期肝病或严重的神经系统并发症,甚至导致死亡。

 


 

参考文献:

1.中国肝豆状核变性诊治指南(2021年版)

2.肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)

3.贾继东,欧晓娟等.《2022年美国肝病学会实践指导:肝豆状核变性的诊断和治疗》意见要点[J],临床肝胆病杂志,2022,38(12):2709-2711.

4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.

5.张波,杨雄杰等.谷胱甘肽片治疗肝豆状核变性的临床研究[J],中国新药与临床杂志,2011,30(3):199-202.

6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.

7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.

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